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Les lipides constituent une famille hétérogène de molécules hydrophobes, insolubles dans les milieux biologiques aqueux. Ils sont véhiculés à travers les divers compartiments extracellulaires de l’organisme (plasma, lymphe et liquide interstitiel) au sein d’édifices macromoléculaires complexes : les lipoprotéines.

En fait, les lipoprotéines ne constituent pas in vivo des entités stables, mais elles subissent des remaniements constants durant leur transit dans l’espace intravasculaire.

Les apolipoprotéines, les enzymes lipolytiques, les protéines de transfert et les récepteurs cellulaires vont agir de concert afin de permettre le transport et la distribution des lipides au sein de l’organisme. Dans le présent article sont décrites les trois voies essentielles du métabolisme des lipoprotéines :

• la voie entéro-hépatique, permettant le transport des lipides exogènes de l’intestin vers le foie ;
• la voie d’apport que représente le transport centrifuge des lipides du foie vers les tissus périphériques ;
• et la voie de retour, permettant le transport centripète du cholestérol des tissus périphériques vers le foie et son excrétion biliaire.

Structure et fonction des lipoprotéines

Les lipoprotéines consistent en une vaste famille de particules, initialement subdivisée en plusieurs sous-groupes distincts sur la base de caractéristiques physico-chimiques, formant deux principales classes de lipoprotéines avec des mobilités électrophorétiques comparables à celles des globulines α1 et β.

IDL : Intermediate Density Lipoprotein ; EC : esters de cholestérol ; TG : Triglycérides ; nd : non-détectable.

La généralisation de la technique d’ultracentrifugation a permis de proposer une classification plus fine et plus complète des lipoprotéines plasmatiques [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]. Ainsi, si l’on considère la densité hydratée des lipoprotéines, proportionnelle à la quantité de lipides (densité inférieure à 1 g/ml) et de protéines (densité supérieure à 1 g/ml), on distingue aujourd’hui six populations plasmatiques chez la plupart des vertébrés ( tableau 1 ). Cette subdivision a pris toute son importance dès lors que les études cliniques ont révélé que l’incidence des maladies cardiovasculaires est corrélée positivement avec le cholestérol des lipoprotéines de basse densité, alors que la corrélation est au contraire négative avec le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) [ 4 ] [ 5 ]. Si les sous-populations diffèrent par leur densité et leur taille, elles varient également par leur composition lipidique, notamment celle du cœur hydrophobe. Les lipoprotéines les plus légères (chylomicrons et Very Low Density Lipoprotein ou VLDL) contiennent principalement des triglycérides. Les lipoprotéines de densité plus élevée (LDL et HDL) transportent essentiellement du cholestérol estérifié. Nous verrons plus loin que ce déséquilibre de composition du cœur hydrophobe entre HDL et LDL d’une part et chylomicrons et VLDL d’autre part constitue un véritable moteur dans le métabolisme des lipoprotéines chez beaucoup d’espèces, et notamment chez l’homme.

Le cœur lipidique hydrophobe des lipoprotéines, constitué d’esters de cholestérol et de triglycérides, est recouvert d’une enveloppe amphiphile dont les constituants principaux sont les phospholipides, le cholestérol non-estérifié et les apolipoprotéines. Ces dernières confèrent à chaque édifice lipoprotéique ses propriétés fonctionnelles et son devenir métabolique.

Initialement, les apolipoprotéines ont été subdivisées en trois sous-familles distinctes selon la nomenclature A, B et C [ 6 ] ; les apoA sont principalement associées aux HDL, les apoB aux LDL et les apoC aux VLDL et HDL. En fait, bien qu’encore couramment utilisée de nos jours, cette nomenclature a considérablement évolué au cours des trente dernières années, en raison de la découverte de nouvelles apolipoprotéines et de profils de distribution spécifiques au sein des lipoprotéines plasmatiques ( tableau 2 ). Par exemple, alors que les apolipoprotéines A-I et A-II se localisent quasi-exclusivement dans les HDL, l’apolipoprotéine A-IV peut aussi s’associer aux lipoprotéines riches en triglycérides ; les apolipoprotéines B se localisent non seulement dans les LDL, mais également dans les VLDL et les chylomicrons : les apoE, comme les apoC, ne sont pas associées à un seul type de lipoprotéines, mais se retrouvent à la fois dans les VLDL et les HDL ( tableau 2 ).

Fig. 1. - Schéma général du transport du cholestérol.

Voie 1 : Voie entéro-hépatique. Voie 2 : Voie endogène d’apport aux tissus périphériques. Voie 3 : Voie de retour (reverse transport). Les lipides d’origine alimentaire sont intégrés dans les chylomicrons. Après captation hépatique des remnants, les VLDL sont synthétisées et sécrétées par le foie. Sous l’action de la LPL, puis de la HL elles forment les IDL, puis les LDL. Dans la voie du transport reverse, les prébHDL favorisent l’efflux du cholestérol périphérique pour le ramener au foie. Dans le plasma, le cholestérol des HDL est estérifié par la lécithine cholestérol acyltransférase (LCAT), qui permet la formation de particules aHDL sphériques. La CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein), en transférant du cholestérol des HDL vers les VLD/IDL, peut soit offrir une voie alternative de retour du cholestérol au foie par le biais des IDVLDL, soit court-circuiter le transport reverse du cholestérol qui peut être ramené aux tissus périphériques par le biais des LDL. Les HDL plasmatiques peuvent également subir une étape de maturation sous l’influence de la PLTP (Phospholipid Transfer Protein). Finalement, le cholestérol des différentes lipoprotéines peut être capté au niveau hépatique ou rénal par l’intermédiaire de récepteurs cellulaires spécifiques (SR-B1 ; récepteur des LDL ; cubiline/mégaline), et ainsi être soit éliminé par voie biliaire, soit remis en circulation dans des VLDL nouvellement synthétisées. HL : Hepatic Lipase ; LDLR : LDL receptor ; LRP : LDL receptor-related protein ; SR-B1 : scavenger receptor, class B1 ; ABC-AI, ATPbinding cassette - type A1.

Indépendamment de leurs propriétés physicochimiques, stabilisatrices de l’édifice lipoprotéique, ce sont leurs propriétés fonctionnelles, telle que l’assemblage et la sécrétion des lipoprotéines, leur interaction avec les récepteurs cellulaires spécifiques, ou encore l’activation ou l’inhibition d’enzymes impliquées dans leur métabolisme intravasculaire ( tableau 2 ), qui ont suscité un intérêt majeur au cours des trois dernières décennies.

Les études structurelles et fonctionnelles ont permis de décrypter l’implication précise de chacune des particules lipoprotéiques dans le transport intravasculaire des lipides ( fig. 1 ). Lorsque l’on considère le métabolisme des lipoprotéines, il est classique de distinguer trois types de tissus : l’intestin, le foie et les tissus périphériques.

L’intestin permet l’absorption des lipides alimentaires et leur intégration dans des lipoprotéines de grande taille, néosynthétisées au sein de l’entérocyte et riches en triglycérides : les chylomicrons. Ces chylomicrons vont contribuer au transport entéro-hépatique des lipides, voie métabolique au cours de laquelle leurs triglycérides seront hydrolysés et captés par les tissus périphériques pour y être stockés (tissu adipeux), ou dégradés à des fins énergétiques (muscle strié).

Le foie constitue l’organe central de gestion du métabolisme et du transport des lipides dans l’organisme. Il prend en charge les lipides résiduels d’origine intestinale et les intègre dans de nouvelles lipoprotéines afin de les redistribuer aux tissus périphériques. Cette voie centrifuge consiste en une cascade impliquant les VLDL, les IDL et les LDL.

Enfin, les tissus périphériques captent des lipides (principalement cholestérol et acides gras libres non estérifiés) par le biais de l’endocytose et de l’hydrolyse des lipoprotéines d’origine hépatique ou intestinale. Quant au cholestérol, la plupart des tissus périphériques ne peuvent pas le métaboliser et ont recours, via les HDL, à une voie de transport centripète vers le foie, seul organe capable de l’éliminer par voie biliaire ( fig. 1 ).

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