Introduction

L’athérosclérose est une maladie multifactorielle dont la genèse fait intervenir entre autres les facteurs de l’environnement et la génétique. La participation du processus inflammatoire apparaît de plus en plus être un facteur déterminant au cours du développement et de l’évolution de l’athérosclérose [1]. Les études expérimentales montrent que les cellules impliquées dans la formation de la plaque athéromateuse produisent de fortes concentrations de molécules d’adhésion, des cytokines pro-inflammatoires, des protéines de la réaction inflammatoire (C-réactive, fibrinogène) et des peptides cationiques, connus sous le nom de peptides antimicrobiens (PAMs). En plus de leur rôle antimicrobien, ces peptides endogènes semblent jouer un rôle important dans le recrutement des lymphocytes (chimiotactisme), dans la prolifération cellulaire et dans l’angiogenèse [2]. Ces caractéristiques font de ces peptides de nouveaux marqueurs biologiques à étudier dans l’athérosclérose.

Les peptides naturels

Les peptides antimicrobiens, ou peptides cationiques pour leurs charges positives, représentent une grande variété de petites molécules (10-40 acides aminés) qui sont codées par des gènes et considérées ensemble pour leur activité antimicrobienne native [2]. Selon leur structure et leur composition en acides aminés, les PAMs peuvent être classés en plusieurs catégories. Un grand nombre d’entre eux ont conservé certaines caractéristiques structurales communes. En se basant sur ces propriétés communes, deux familles majeures de PAMs ont bien été caractérisées chez les mammifères : les défensines et les cathélicidines. La production de ces peptides dans les cellules épithéliales et leucocytaires augmente en réponse à des stimuli exogènes (produits microbiens, agressions, …) et/ou endogènes (cytokines proinflammatoires : IL-1, IL-8, TNF-α, …). Actuellement, ces peptides endogènes sont considérés comme des effecteurs multifonctionnels : défense contre les infections, activation des voies de l’immunité adaptative et implication dans les réponse inflammatoires (comme l’indique la figure ci-dessous) [2]. Les deux processus semblent jouer un rôle important dans le développement de l’athérosclérose d’où l’intérêt majeur de comprendre les fonctions de ces peptides endogènes dans le contexte de la pathologie cardio-vasculaire.

Rôle des PAMs dans le métabolisme lipidique et l’athérogenèse

Parmi les nombreux peptides qui existent à l’état naturel, le PR-39 (riche en proline et arginine) isolé à partir de l’intestin du porc, a été localisé au niveau des lésions tissulaires de la membrane de myocarde endommagé [3]. L’injection de ce peptide dans la paroi abdominale de souris induit la formation de nouveaux vaisseaux fonctionnels ce qui confirme son rôle dans l’angiogenèse. Une étude récente a montré que le PR-39 protège le coeur contre l’ischémie cardiaque par un mécanisme qui stabilise le facteur HIF-alpha (hypoxia inducible factor), un inducteur puissant du VEGF (vascular endothelial growth factor) [4] , [5]. Ces études préliminaires suggèrent que le PR-39 pourrait s’avérer efficace dans le traitement de l’infarctus du myocarde.
Des études récentes ont montré que certains peptides antimicrobiens sont présents au niveau des artères coronaires humaines et pourraient contribuer à la régulation du métabolisme lipidique. En effet, les défensines libérées des neutrophiles, possèdent une activité chimiotactique sur les neutrophiles, les monocytes et les cellules T et stimulent la fixation des lipoprotéines athérogéniques sur la membrane des cellules endothéliales, un processus qui pourrait contribuer à la formation des lésions athéroscléreuses [6], [7]. En plus de l’abondance de la cathélicidine LL-37 dans les lésions athéroscléreuses humaines, ce peptide montre une activité apoptotique envers les cellules musculaires lisses [8] et chimiotactique sur de nombreuses cellules du système immunitaire via son récepteur couplé à une protéine G appelé Formyl Peptide Receptor Like [9]. L’ensemble de ces résultats laisse suggérer que les peptides/polypeptides cationiques pourraient être pris en compte dans la recherche des marqueurs de risque de l’athérosclérose. Cependant, d’autres études seront nécessaires pour confirmer le rôle anti ou pro-athérogène des peptides antimicrobiens.

Conclusion et perspectives

L’ensemble des données obtenues jusqu’à présent nous encourage désormais à prêter attention aux peptides naturels comme des éventuels marqueurs de certains aspects de l’inflammation et à ouvrir une autre voie de recherche amenant à une meilleure compréhension des mécanismes du réseau inflammation-métabolisme-athérosclérose [10]. Par les approches de type transcriptomique, protéomique et peptidomique différentielles, il serait intéressant de comparer l’expression de ces molécules chez des sujets atteints d’athérosclérose à des stades différents et de sujets non atteints afin d’identifier la population de peptides associés au développement de cette pathologie. Cela pourrait conduire à identifier de nouveaux marqueurs du processus inflammatoire des maladies cardiovasculaires, souvent liées à des facteurs d’environnement comme des infections bactériennes ou virales.

[1] Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002 ; 420 : 868–74.

[2] Zaiou M. Multifunctional antimicrobial peptides : therapeutic targets in several human diseases. J Mol Med. 2007 ;85(4):317-29.

[3] Gallo RL, Ono M, Povsic T, Page C, Eriksson E, Klagsbrun M, Bernfield M. Syndecans, cell surface heparan sulfate proteoglycans, are induced by a proline-rich antimicrobial peptide from wounds. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 ; 91:11035-9.

[4] Ikeda Y, Young LH, Scalia R, Ross CR, Lefer AM. PR-39, a proline/arginine-rich antimicrobial peptide, exerts cardioprotective effects in myocardial ischemia-reperfusion. Cardiovasc Res. 2001 ; 49:69-77.

[5] Muinck ED, Nagy N, Tirziu D, Murakami M, Gurusamy N, Goswami SK, Ghatpande S, Engelman RM, Simons M, Das DK. Protection Against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by the Angiogenic Masterswitch Protein PR 39 Gene Therapy : The Roles of HIF1alpha Stabilization and FGFR1 Signaling. Antioxid Redox Signal. 2007 ; 9:437-45.

[6] Higazi AA, Lavi E, Bdeir K, Ulrich AM, Jamieson DG, Rader DJ, Usher DC, Kane W, Ganz T, Cines DB. Defensin stimulates the binding of lipoprotein (a) to human vascular endothelial and smooth muscle cells. Blood 1997 ; 89:4290-8.

[7] Yang D, Chen Q, Chertov O, Oppenheim JJ. Human neutrophil defensins selectively chemoattract naive T and immature dendritic cells. J Leukoc Biol. 2000 ; 68:9-14.

[8] Ciornei CD, Tapper H, Bjartell A, Sternby NH, Bodelsson M. Human antimicrobial peptide LL-37 is present in atherosclerotic plaques and induces death of vascular smooth muscle cells : a laboratory study. BMC Cardiovasc Disord. 2006 ; 20 ;6:49.

[9] Kurosaka K, Chen Q, Yarovinsky F, Oppenheim JJ, Yang D. Mouse cathelin-related antimicrobial peptide chemoattracts leukocytes using formyl peptide receptor-like 1/mouse formyl peptide receptor-like 2 as the receptor and acts as an immune adjuvant. J Immunol. 2005 ; 15 ;174:6257-65.

[10] Nassar H, Lavi E, Akkawi S, Bdeir K, Heyman SN, Raghunath PN, Tomaszewski J, Higazi AA. alpha-Defensin : Link between inflammation and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2006 Sep 19 ; [Epub ahead of print]